Provocarea TARGETED („Programul pentru modificarea țintită a genomului”) –
Predarea unui serviciu de editare

Inventarea tehnologiei CRISPR de editare a genomului a crescut semnificativ potențialul de a trata afecțiunile. Cu toate acestea, livrarea în siguranță și eficientă a componentelor de editare a genomului s-a dovedit a fi o provocare. Faptul că în prezent nu există modalități specifice de programabilitate reprezintă factorul-cheie care limitează tehnologia scalării eficiente. O varietate de proceduri de livrare, care includ dar nu se limitează la cele de mai jos, ar putea satisface nevoia de a viza țesuturile și/sau celulele, pentru a dezvolta aceste tehnologii în clinică. Până în prezent, nanoparticulele lipidice (LNP) sunt cele mai bine studiate sisteme de livrare țintită, non-virală. Acestea sunt specializate să încapsuleze acizii nucleici și pot fi modificate cu liganzi pentru a îmbunătăți specificitatea livrării. Comparativ cu alte nanoparticule polimerice sintetice, LNP-urile au o biocompatibilitate mai bună și niveluri de toxicitate mai scăzute. În prezent, ficatul este organul țintă cel mai eficient vizat de terapiile bazate pe LNP. Totuși, din cauza eficienței scăzute de livrare în cazul celulelor primare și a experimentelor in vivo efectuate pe animale, LNP-urilor nu au îndeplinit încă cerințele clinice de eficiență a editării în cazul țesuturilor extrahepatice. După LNP, nanoparticulele pe bază de polimeri (PNP) sunt cele mai utilizate mijloace de livrare. PNP-urile oferă mai multe beneficii față de procedura LNP-urilor, deoarece sunt mai ușor de produs, pot fi variate cu ușurință și au durată de circulație îmbunătățită. Nanoparticulele anorganice câștigă, de asemenea, popularitate ca procedură pentru dispozitivele bazate pe CRISPR, datorită capacității lor de a fi modificate, precum și datorită eficacității lor ca agent de transport în cazul acizilor nucleici și a moleculelor de dimensiuni mici. Alte modalități de livrare bio-inspirate, cum ar fi exozomii, sistemele de eliberare a medicamentelor lipozomale, agenții de transport a anticorpilor/proteinelor, particulele asemănătoare virușilor, cum ar fi bacteriofagii și nanoboții, au dovedit că au potențial, dar au rămas în mare parte mai puțin folosite în domeniul livrării agenților de editare a genomului.

Cerințele pentru soluții

Soluțiile depuse trebuie să constituie un sistem de distribuție programabil și foarte eficient, care să livreze agenții de editare a genomului către anumite celule, țesuturi și/sau organe. Soluțiile respective trebuie să poată fi programate astfel încât să permită livrarea către minimum trei tipuri specifice de celule, țesuturi și/sau organe, iar distribuția și editarea să fie cel puțin la fel de eficiente ca în cazul actualei tehnologii de ultimă generație. O soluție optimă trebuie să permită o producție facilă, cu costuri reduse, să fie scalabilă și să prezinte un nivel de siguranță rezonabil. Soluțiile care presupun folosirea virusurilor și a unor sisteme sau particule virale similare trebuie să fie testate și să întrunească criteriile care demonstrează înțelegerea deplină a modului în care sistemul de livrare poate fi modificat astfel încât să fie programabil și să poată viza o varietate de celule, țesuturi și/sau organe. Soluțiile depuse vor fi evaluate în funcție de cât de bine întrunesc criteriile.

Soluțiile programabile care vizează doar ținte de la nivelul sistemului nervos central trebuie depuse în cadrul Domeniului țintă 2, iar cele care întrunesc cerințele Domeniului țintă 2, dar pot fi programate să vizeze și alte organe în afară de creier pot fi depuse pentru ambele Domenii țintă, deși o Echipă și/sau Entitate care înregistrează o singură soluție ce se pretează ambelor Domenii va putea câștiga doar un premiu. Echipa și/sau Entitatea respectivă poate câștiga mai multe premii pentru mai multe soluții depuse la oricare sau la ambele Domenii țintă, atât timp cât soluțiile propuse implică abordări foarte diferite.

Pentru a fi foarte competitive în cadrul Provocării, soluțiile trebuie să întrunească următoarele criterii:

Soluțiile ar trebui:

În plus, soluțiile ar putea:

Bariera hematoencefalică (BBB) este formată din celule endoteliale ale sistemului vascular cerebral, precum și din celule gliale specializate (astrocite), care înconjoară vasele de sânge din creier. BBB previne pătrunderea substanțelor nedorite în lichidul extracelular al sistemului nervos central. Având în vedere importanța vitală a funcției creierului, afluxul și efluxul substanțelor biologice trebuie neapărat să fie atent controlate, pentru a asigura funcționarea corespunzătoare a sistemului nervos central. O consecință practică a acestei bariere este aceea că blochează și absorbția multor produse farmaceutice, inclusiv a proteinelor și acizilor nucleici. Acest lucru împiedică dezvoltarea tratamentelor pentru afecțiunile neurologice. Prin urmare, o tehnologie eficientă, care să permită ca agenții de editare a genomului să treacă de bariera hemato-encefalică pentru a ajunge la un număr semnificativ de tipuri ale celulelor cerebrale relevante din punct de vedere clinic, ar avea vaste implicații în tratamentul multor boli neurogenetice.

Cerințele pentru soluții

Soluțiile corespunzătoare Domeniului țintă 2 trebuie să cuprindă sisteme de livrare foarte eficiente, non-virale, capabile să traverseze bariera hematoencefalică pentru a transmite agenții de editare a genomului către un număr semnificativ de tipuri ale unor celule relevante clinic din creier.

Pentru a fi foarte competitive în cadrul Provocării, soluțiile trebuie să întrunească următoarele criterii:

Soluții trebuie să îndeplinească și următoarele cerințe: